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FDA警告:此类患者谨慎使用PD-1/L1一线治疗

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  FDA发布药品安全通知,警告PD-L1低表达且对铂类敏感的尿路上皮癌患者不要使用免疫检查点抑制剂单药作为一线治疗。此前已证实,与铂类化疗相比,这类患者采用帕姆单抗(Keytruda)和阿特珠单抗(Tecentriq)治疗总生存率较低。

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  根据数据监察委员会(DMC)对两项III期试验——KEYNOTE-361和IMvigor130的评估结果,FDA发出上述警告。KEYNOTE-361和IMvigor130分别研究帕姆单抗和阿特珠单抗单药或联合化疗与单独化疗相比的效果。

  数据监察委员会发现PD-L1低表达的患者采用免疫药物单药治疗的总生存率低于化疗组。目前两项试验均不再招募PD-L1低表达患者入组单药治疗组,其他组仍继续招募PD-L1低表达患者。

  该声明发布以后,美国国家癌症研究所泌尿生殖系统恶性肿瘤膀胱癌研究部门主任Andrea Apolo医生发推文称,“FDA发现初步数据分析表明一线使用帕姆单抗或阿特珠单抗单药治疗的膀胱癌患者生存率低于化疗组。这一结果不算出乎意料,因为化疗对此类疾病很有效。”

  每个试验采用了不同的技术和参考值确定患者的PD-L1状态。KEYNOTE-361试验使用联合阳性评分(CPS)测定,IMvigor130采用Ventana PD-L1(SP142)进行测定。

  CPS评分在1%-10%以内为低表达。Ventana表达水平1为低表达。

  医生认为,根据FDA发布的这项警告,应该对各个试验评估PD-L1的技术进行更多分析。“对于不能一线使用顺铂治疗的患者,帕姆单抗或阿特珠单抗的单臂临床试验未发现PD-L1表达阳性患者与PD-L1表达阴性患者客观缓解率方面存在差异。”

  此前,单臂II期临床试验的发现加速了帕姆单抗和阿特珠单抗用作不适合顺铂的转移性尿路上皮癌患者的一线疗法。上述试验以及其他几项III期试验均观察到PD-L1表达阴性的患者也获得缓解。

  III期试验KEYNOTE-045研究既往接受过铂类治疗的尿路上皮癌患者使用帕姆单抗的效果,此试验招募人数较多,最后使用联合阳性评分(CPS)测定患者PD-L1的表达状态,结果表明PD-L1表达状态对缓解率没有影响。帕姆单抗治疗组总客观缓解率为21.1%,化疗组总客观缓解率为11.4%。CPS≥10%的患者中,采用帕姆单抗治疗的患者客观缓解率为21.6%,采用化疗治疗的患者客观缓解率为6.7%。

  II期试验KEYNOTE-052研究不耐受铂类治疗的患者一线使用帕姆单抗的效果,总客观缓解率为24%,其中5%为完全缓解。CPS>10%的患者客观缓解率为39%,1%

  IMvigor210试验研究不能耐受铂类治疗的患者一线使用阿特珠单抗的效果,客观缓解率为23%,其中9%为完全缓解。采用肿瘤浸润性免疫细胞(IC)的方式评估患者PD-L1状态,评估结果为IC 0和IC 1的患者客观缓解率均为21%。IC 2/3组患者客观缓解率为28%。PD-L1表达阳性的患者总客观缓解率为24%(IC 1/2/3)。

  医生认为,FDA的通知强调无论患者是否耐受铂类治疗,PD-L1低表达患者一线使用免疫疗法效果均较差。尽管KEYNOTE-052试验和IMvigor210试验均未设置对照组,EORTC30986 II/III期试验表明吉西他滨和卡铂治疗晚期不能耐受铂类的尿路上皮癌患者客观缓解率更高。该试验中,吉西他滨/卡铂治疗组客观缓解率为41.2%。

  FDA此项通知仅源于两项III期试验,现在尚不清楚FDA是否会要求其他研究检查点免疫抑制剂用于尿路上皮癌的早期临床试验对PD-L1状态进行更严格的测试,因为已有试验开始研究这类药物治疗非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)的效果。

  KEYNOTE-057单臂II期试验(NCT02625961)目前正在招募卡介苗(BCG)治疗无效的高危非肌层浸润性膀胱癌患者。此外,还有试验(NCT02736266)在评估肌层浸润性膀胱癌患者在部分切除术前使用帕姆单抗进行新辅助治疗的效果。这些试验的入组条件均未严格要求PD-L1检测结果。

  2018年6月1日欧洲药品管理局(EMA)也严格限制了免疫检查点抑制剂一线治疗尿路上皮癌的应用,规定“帕姆单抗或阿特珠单抗只能用于PD-L1高表达的尿路上皮癌患者的一线治疗”。